摘要：小叶瘤变（LN）是在终末导管小叶单位（TDLU）中小的失粘附的上皮细胞非典型增生，伴或不伴有派杰样播散。LN包括了小叶非典型增生（ALH）及小叶原位癌（LCIS）。LN对于浸润性乳腺癌是一种非必需性的癌前病变，并增加了进展为浸润性癌的风险。在对LCIS准确诊断经典型、多形性及旺炽性亚型时存在着挑战，同样在运用及解读E-cadherin免疫组化来鉴别小叶原位癌及导管原位癌时也具有挑战。因LCIS的自然病程缺乏具有说服力的数据，因此其临床意义及治疗管理上通常为务实而不是完全基于证据，这需要多学科方法来改善。在这篇综述中，我们讨论了LCIS的临床病理及分子特征，并且设法解决LCIS诊断和管理中的关键挑战。
背景
定义
在最近第5版WHO乳腺肿瘤分类（）中，小叶瘤变包括了起源于终末小叶单位并以小而失粘附单形性细胞非典型增生为特征的整个谱系，病变可伴或不伴有终末导管的派杰样累及。ALH及LCIS用于描述腺泡累及的不同程度，但这种分类是定量性且武断的。在两种病变中，均有形态一致的细胞增殖，但是在LCIS中要求超过TDLU中一半的腺泡充满异型细胞并且出现腺泡膨胀，而在ALH中则小于50%的腺泡被累及。鉴于这种观察者之间差异性的武断本质，在实际诊断工作中，小叶瘤变用于描述上述两个病变。但是LCIS意味着比ALH有更高的机会进展为乳腺癌，且伴随着多形性变异型及旺炽性变异型的识别，二者的鉴别具有临床意义。
历史展望
LCIS于年由Foote和Stewart第一次详细描述，他们报告了一例非浸润性乳腺癌的罕见形态，具有偶然发现、多中心性的特征，且与浸润性导管癌及浸润性小叶癌有关，将其命名为LCIS。他们假设LCIS与DCIS类似，是浸润性乳腺癌的癌前病变。年ALH用于描述小范围的LCIS，同样也会增加风险进展为浸润性乳腺癌。但是后续长期结果数据显示诊断为LCIS后进展为浸润性癌的几率低于预期。实际上，小叶瘤变用于表述此类病变较为惰性的本质，减少激进治疗。目前认为LCIS对于浸润性乳腺癌是一项危险因素，但是并非为必要癌前病变。
流行病学
经典型小叶原位癌（CLCIS）多见于绝经前女性（平均年龄45-50岁），而多形性小叶原位癌（PLCIS）和旺炽性小叶原位癌（FLCIS）多见于绝经期后女性（平均年龄60-70岁）。在整个人群中LN的实际发生率尚未知，因为大多数患者无症状且无特异性的临床或影像学特征。在乳腺穿刺活检标本中LCIS发生率为0.5%-3.6%，而在乳腺缩小整形术标本中LCIS发生率为0.04%-1.2%。
临床特征
CLCIS无临床症状，多在因其他原因进行穿刺活检时偶然发现。小于2%的CLCIS患者可出现影像学异常而进行活检。相反PLCIS及FLCIS多在乳腺影像学筛查时被发现，典型表现为微小钙化。罕见情况下，FLCIS在影像学检查时表型为肿块性病变。
病理及自然病程
最新版WHO分类中对于LCIS主要分为3个亚型：经典型、多形性及旺炽性。CLCIS的特征为单形性粘附性松散的A型和/或B型细胞增殖。A型细胞小而圆，核深染，胞浆稀少。B性细胞在大小及形状上较为不同，核更大（面积至多为淋巴细胞的2倍），空泡状染色质，核仁小。许多病例中可见胞浆空泡，偶见嗜酸性小滴。当胞浆空泡显著时可出现印戒样形态。PLCIS有非典型细胞组成，核大小各异，可大于淋巴细胞面积4倍以上，或者类似于高级别DCIS的细胞核，并且可见大汗腺化生。FLCIS为肿块形成性的CLCIS，伴有少许伴随其中的间质。最少程度下，一个膨胀的腺泡或者导管至少充满一个高倍镜视野。PLCIS及FLCIS均可出现粉刺样坏死及微小钙化。
CLCIS典型表现为多灶、多中心及双侧。与一般人群相比，CLCIS进展为浸润性癌的风险增加了7-10倍，每年具有1%-2%的绝对风险值，一生中的绝对风险值为30%-40%。后续进展的浸润性癌可为同侧或对侧，可为浸润性小叶癌也可以是浸润性导管癌。但是同LCIS的癌前病变的属性一致，LCIS有更高的风险进展为同侧乳腺的浸润性小叶癌。PLCIS和FLCIS自然病程的长期结果数据有限，切除后局部复发的风险仍未可知。
生物标记简况
CLCIS典型表现为ER和PR阳性，HER2阴性。PLCIS可出现HER2扩增，但是大部分为HER2阴性。PLCIS的大汗腺变异型可以为ER/PR阴性而HER2阳性。
遗传学联系
LCIS的克隆属性已通过杂合性缺失、比较基因组杂家以及单核苷酸多态性阵列分析得以证实。ALH与CLCIS大体上类似，表现为染色体失衡异常：16q的缺失和1q的获得。而且LCIS亚型也具有相同的遗传学特征，但伴有另外的分子改变，FLCIS具有17q扩增，PLCIS伴有8p和13q缺失及8q获得。与CLCIS相比，这些亚型具有更多的遗传学复杂性。实际上，在遗传学方面，FLCIS和PLCIS被认为是更进展性的病变，发生于低级别乳腺肿瘤通路，从CLCIS发生去分化，进展为高级别表型。
浸润性及原位小叶肿瘤的发生最重要的过程是在16q上发生杂合性缺失导致CDH1双等位基因失活以及E-cadherin蛋白功能受损。大约60%-80%的浸润性小叶癌出现CDH1的体细胞突变，LCIS和浸润性小叶癌同时发生时均有CDH1突变，支持了LCIS为浸润性小叶癌的癌前病变。大量研究已阐明了LCIS和同时发生的ER阳性的浸润性小叶癌的克隆起源。除此之外，PLCIS和多形性浸润性小叶癌（FLICIS）也具有相同的遗传学异常。NGS技术也强调了LCIS和浸润性小叶癌具有相同的体细胞突变，包括CDH1、PIK3CA和CBFB基因突变。虽然在小叶肿瘤发生过程中CDH1突变和E-cadherin功能缺失具有明确的作用，但在家族性小叶癌中CDH1的胚系突变并不常见。
重要的诊断挑战
经典型小叶原位癌VS多形性小叶原位癌
CLCIS的B型细胞可通过核面积大小与PLCIS相鉴别。与淋巴细胞相比，CLCIS的B型细胞最多达到淋巴细胞2倍大小，而在PLCIS中细胞核至少大于淋巴细胞4倍。在交界性病变中或有疑问时，推荐诊断为CLCIS。仅出现大汗腺分化时不能认为是PLCIS的决定性特征。
经典型小叶原位癌VS旺炽性小叶原位癌
FLCIS和CLCIS的特征均为细胞形态一致的细胞增殖，但在FLCIS中腺泡和导管膨胀非常显著，形成肿块较大的病变。FLCIS可出现粉刺样坏死，这很少出现在CLCIS中。在交界性病变中，推荐诊断为CLCIS。
旺炽性小叶原位癌VS广泛的小叶原位癌
值得注意的是“旺炽性”不等同于“广泛的”或者“弥漫的”。当LCIS被描述为“广泛的”时，意味着弥漫累及多个TDLU，无显著的腺泡膨胀。FLCIS是LCIS的一种特殊形态学亚型，具有独特的诊断标准。
经典型小叶原位癌VS低级别导管原位癌
CLCIS和实体型低级别DCIS形态学具有相似性。明确的筛状结构和细胞粘附性更符合导管病变。免疫组化非常有帮助，LCIS出现E-cadherin染色缺失或异常表达。
多形性小叶原位癌VS高级别导管原位癌
PLCIS和高级别DCIS的鉴别可能较为困难，两种病变均由大的非典型细胞组成，常伴有粉刺样坏死和钙化。并且两种病变均可出现E-cadherin免疫组化的异常表达。但是当出现细胞失粘附伴有胞浆内空泡和嗜酸性小滴时，应考虑到PLCIS的可能性。周围出现CLCIS时是一种提示。
混合性病变
在一些病例中，在同一个TDLU中可同时出现LCIS和DCIS。形态学特征例如细胞失粘附，以及E-cadherin失表达或异常表达可用于明确LCIS成分。两种成分均应报告。类似地，在同一病例中也可出现LCIS的多种形态学亚型，也均应分别报告，在多形性及旺炽性亚型中还应报告切缘状态。
E-cadherin运用及解释
E-cadherin免疫组化常用于鉴别小叶及导管肿瘤。导管增殖细胞表现为E-cadherin强的膜染色。大部分的小叶肿瘤中，E-cadherin表现为完全性的膜染色缺失，但高达10%的病例出现E-cadherin异常表达，表现为不完全、片段式或串珠式的膜染色、弥漫的胞浆染色或者核旁点状染色。当小叶增殖仅部分累及一个TDLU时，混合性的导管上皮和肌上皮细胞可出现E-cadherin完全性的膜染色，这会导致E-cadherin表达结果判读的陷阱。鉴于小叶瘤变和DCIS精准的鉴别具有重要的临床意义，在有疑问的病理中推荐使用E-cadherin染色。当E-cadherin染色结果难以判读时，需增加其他的免疫组化染色指标，包括其他的cadherin-catenin综合体成员，例如β-catenin和p。β-catenin膜染色失表达以及p胞浆表达均支持小叶表型。
治疗管理提示
在粗针穿刺活检中LCIS的意义
在粗针穿刺中诊断CLCIS需要仔细联系临床、影像学及病理学。最近的证据表明CLCIS在出现DCIS和浸润性癌对应的影像学结果时具有较低的级别上升率（1%-4%）并伴发DCIS和浸润性癌。因此在粗针穿刺活检中偶然发现CLCIS无需切除。当出现不符合的影像学结果以防有导管小叶混合表型、有原位癌的不确定病变以及明确有PLCIS和FLCIS时推荐采取切除手术。PLCIS和FLCIS与显著升高的级别上升率（平均40%）有关。
切除标本中的LCIS
鉴于CLCIS多灶及双侧乳腺发生的属性，以及相对较低的浸润性癌进展率，CLCIS切缘阳性无临床意义，无需报告。PLCIS及FLCIS切缘状态的临床意义还未充分阐明，在较少的局部复发风险研究中PLCIS阳性切缘的意义仍有争议。同样FLCIS的局部复发率也未阐明。但是鉴于高级别形态学以及病变体积较大，目前推荐报告PLCIS和FLCIS的切缘状态。这样确保了在包含临床、影像学以及病理学多学科背景中做出合适的管理决策。
分期
第8版AJCC分期手册中不再对LCIS进行T分期，以前则分为Tis。这项决定具有争议性，因为它将LCIS的分期从DCIS中分离出来。虽然CLCIS以及越来越多低级别DICS采取保守治疗，这两种病变的分子学属性仍为克隆/肿瘤性。因此CLCIS与低级别DCIS分开进行分期显得较为矛盾。并且LCIS的多形性亚型及旺炽性亚型具有更复杂的遗传学异常，在目前有限的数据中，这两者比CLCIS更有侵袭性。因此对于PLCIS和FLICIS目前的治疗方式更接近高级别DCIS，但这没有反映在最新的分期系统中。是否应该将所有原位病变统一划为0期对于学术界仍需商议。
结论
LCIS是一种克隆性、肿瘤性增殖病变，在关于准确诊断、分类及临床管理这些临床实践中带来挑战。关键的挑战包括鉴别经典型、多形性及旺炽性小叶原位癌，鉴别小叶原位癌及导管原位癌，以及E-cadherin的合适使用及结果判读。虽然CLCIS的自然病程有了一些长期结果数据，但是PLCIS和FLCIS仅有非常有限的数据，这些病变的临床意义目前尚未阐明，决定治疗方式时多为实用主义，而非完全基于证据，因此在遇到挑战性的病例中需要采取多学科背景制定治疗方式。文献出处：
AnnaSokolova,SunilR.LakhaniLobularcarcinomainsitu:diagnosticcriteriaandmolecularcorrelates.ModernPathology.,34:8–14.
译者简介：（梅放审稿;李新军孙利兵张璋编辑）
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