第99例

病例医生：葛文凯山东大医院

点评专家：欧医院乳腺内科

点评专家：医院乳腺内科

摘要：最近几年，HER2阳性晚期乳腺癌取得了很多突破，其总生存期逐步延长。CLEOPATRA研究证实了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇，可以显著延长OS。基于此，NCCN指南将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类化疗作为一线优先方案。

本文分享的这例首诊Ⅳ期HER2阳性合并多部位转移的晚期乳腺癌患者，在接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗后，快速取得了部分缓解（PR）。

山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会青年委员会委员

基本情况

既往无高血压、无心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病等其他疾病史，近期行剖腹取胎术。27岁结婚，月经周期规律，育有一子一女，均体健。停经22周。否认遗传性疾病及肿瘤相关疾病家族史。

诊治经过

患者女性，32岁，未绝经。因“发现右乳肿物6个月，颈椎不适1月余，加重至被动卧床20余天”于年5月31首次就诊。

年12月

患者发现右侧乳房上方肿物，约“花生米”大小（直径约1.5cm），肿物逐渐增大，未行诊治。

年1月

患者出现颈部不适，伴右手中指、环指及小指无力，未在意，未行诊治。后症状逐渐加重，全身疼痛被动卧床，伴双手中指、环指及小指活动困难。

年5月13日

医院就诊。

颈部CT：多发骨质恶性肿瘤可能性大；肝内多发低密度影，转移瘤可能性大；腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结影，转移瘤可能性大；腰椎椎体、骨盆多发骨质破坏，恶性肿瘤可能性大。

年5月14日，脊柱MRI

C3、6、7椎体形态、信号改变并周围软组织肿块影、C6-7椎体水平椎管狭窄、脊髓受压，腰骶尾椎多发异常信号影。

图1脊柱MRI（年5月14日）

年5月16日

右侧髂骨穿刺活检，病理示：纤维组织内低分化癌转移。

年5月24日

右乳肿物空芯针穿刺活检，病理示：浸润性癌。

免疫组化：ER（++70%）、PR（++80%）、HER2（3+）、Ki-67（+60%）。

年5月31日，本院就诊，专科查体

发现双侧乳房不对称，右侧乳房体积增大，皮肤红肿及橘皮样变，右侧乳头内陷，无溢液。右侧乳房被肿物占据，约10cm×8cm大小，质硬，边界不清，活动度差，右侧腋窝触及数枚肿大淋巴结，大者约2cm×1cm大小，质硬，似有融合，左侧乳房未触及明显肿物，左侧腋窝及双侧锁骨上未扪及明显肿大淋巴结。被动卧位，脊柱四肢正常生理弯曲，颈6至腰5多节段椎体棘突及椎旁压痛叩击痛，以颈椎为重；右上肢肌力Ⅱ级，左上肢肌力Ⅲ级，双侧肱二头肌、肱三头肌反射减弱，双侧Hoffmann征阴性；双下肢肌力Ⅲ级，膝腱、跟腱反射减弱；会阴区感觉减弱。

年6月17日

乳腺B超示：右侧乳腺低回声肿物，双侧乳腺增生样改变，右侧腋窝淋巴结重大，肝脏多发结节。

PET/CT：右侧乳腺示多发类结节灶或条片形异常放射性摄取增高，摄取灶最大截面约6.2cm×3.0cm；右腋窝高代谢淋巴结。

图2.PET/CT检查：右侧乳腺示多发类结节灶或条片形异常放射性摄取增高，摄取灶最大截面约6.2cm×3.0cm；右腋窝高代谢淋巴结

图3.PET/CT检查：腹腔、腹膜后多发淋巴结转移

图4.PET/CT检查：肝左叶低密度灶伴高代谢或略高代谢，长径约2.7cm，余肝内示多发大小不一低密度类结节，部分轻度放射性摄取增高

图5.PET/CT检查：脊柱多发椎体骨质密度改变伴不同程度异常放射性摄取增高

图6.年6月24日全脊柱MRI检查：多发骨转移并颈椎压缩性骨折

脊柱处理

考虑患者脊髓受压，随时有截瘫可能，遂立即联系骨科会诊。

年6月3日

行颈椎前后联合入路肿瘤切除植骨融合内固定术，术后双下肢感觉较前明显好转，右上肢各肌肌力Ⅲ级，较前有恢复。颈椎手术期间短期给予OFS联合来曲唑内分泌治疗。

年6月5日

颈椎术后病理：查见分化差的癌，结合病史及免疫组化，考虑来自乳腺。

免疫组化：GATA-3+、乳球蛋白+、ER+90%、PR+＜3%、HER2阳性（3+）、CK7-、CK20-。

诊断：右侧乳腺癌，临床分期cT4N3M1IV期、多发骨转移、多发淋巴结转移、肝转移；分子分型：HER2阳性/HR阳性型。

一线治疗

患者接受TH+P方案解救化疗。

具体用药方案：多西他赛mgd1，曲妥珠单抗mgd1，帕妥珠单抗首剂mg序贯mgd1，每21天重复。同时给予伊班膦酸钠治疗骨转移，给予OFS抑制卵巢功能。现已完成TH+P方案解救化疗5个周期，仍在继续治疗中。

年8月22日

接受TH+P方案治疗三个周期后进行疗效评估，胸部CT示右乳病灶较前明显缩小，腋窝淋巴结缩小，肝脏病灶较前略缩小。

图7.一线治疗前和治疗3周期后乳房大小对比

图8.一线治疗前和治疗3周期后，腋窝淋巴结大小对比

图9.一线治疗前和治疗3周期后，肝脏病灶较前略有缩小

MRI示骨转移病灶较年6月24日片明显好转。

图10.一线治疗前和治疗3周期后，MRI示骨转移病灶较-06-24片明显好转

专科查体

双侧乳房对称，皮肤无红肿及橘皮样变，右侧乳头轻微内陷，无溢液。右侧乳房可触及大小约2cm×2cm肿物，质硬，边界不清，活动度差，右侧腋窝触及一枚肿大淋巴结，约1cm×1cm大小，质偏硬，左侧乳房未扪及明显肿物，左侧腋窝及双侧锁骨上未扪及明显肿大淋巴结。

脊柱四肢正常生理弯曲，颈6至腰5多节段椎体棘突及椎旁压痛叩击痛较前明显减轻；

右上肢肌力IV级，左上肢肌力V级，双侧肱二头肌、肱三头肌反射略减弱，双侧Hoffmann征阴性；

双下肢肌力IV级，膝腱、跟腱反射略减弱；

会阴区感觉略减弱。

?专家点评?

医院乳腺内科主任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员CSCO乳腺癌专家委员会常委中国医药教育协会乳腺疾病专业委员医院学会乳腺专业委员会常医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会乳腺癌学组组长湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

医院乳腺内科中国抗癌协会会员医院乳腺癌多学科会诊组成员湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会委员湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员湖南省健康管理学会乳腺甲状腺健康管理专业委员会副主任委员湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会常委

点评

1.一线优选双靶向抗HER2治疗，快速降低疾病负荷

HER2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、复发率高的肿瘤，主要通过HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖。对于HER2阳性、激素受体阳性的晚期乳腺癌，应优先考虑抗HER2治疗联合化疗。该方案不仅能显著延长患者的PFS，还能显著延长OS，而抗HER2治疗联合内分泌治疗只给患者带来PFS的获益。在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗中，虽然Hg、M、CHAT等研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗的一线标准治疗地位，但仍然有一半的患者在1年左右发生疾病进展。帕妥珠单抗是一种全新的靶向抗肿瘤药物，是首个“HER2二聚体化抑制剂”，作用于HER2受体胞外段，与结构域II区结合并抑制配体依赖的信号传导，曲妥珠单抗虽然也作用于HER2受体胞外段，但是是与结构域IV区结合并抑制非配体依赖的细胞内信号传导，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗结合不同HER2位点，表现出互补的作用机制，因此帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗给患者提供了更全面的HER2阻断。将帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类化疗作为一线治疗首选推荐是基于CLEOPATRA研究，在该研究中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比曲妥珠单抗+多西他赛显著延长PFS和OS。在年的ASCO大会上，进一步更新了CLEOPATRA研究的OS结果，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比曲妥珠单抗+多西他赛仍具有显著的生存获益，中位OS分别为57.1vs40.8个月（绝对差值16.3个月；HR0.69；95%CI：0.58~0.82）；两组的8年OS率分别达到37%和23%。同时年ASCO上公布的我国PUFFIN研究，作为中国的CLEOPATRA的mimicstudy，再次验证帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗在中国患者的疗效与安全性，为中国患者使用双靶方案提供了有力的循证医学证据，妥妥双靶方案也成为中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准。

本例患者首诊晚期，临床分期为cT4N3M1Ⅳ期，多发骨转移、多发淋巴结及肝转移，HER2阳性/HR阳性型，患者为妊娠期乳腺癌合并多处转移，肿瘤负荷重，一线治疗选择妥妥双靶联合多西他赛，治疗3个周期即取得PR的疗效，从临床实践角度验证了这一方案的有效性。

2.HER2阳性/HR阳性的晚期乳腺癌一线双靶联合化疗获益后，后续治疗应该如何抉择？

临床及临床前研究均证实HER2及雌激素受体信号通路的交互作用可以导致乳腺癌治疗的耐药。TAnDEM和EGF研究证实曲妥珠单抗或小分子靶向药联合芳香化酶抑制剂相比单用芳香化酶抑制剂显著延长患者PFS，而II期临床研究PERTAIN研究也证实双靶PH联合AI的PFS优于单靶H联合AI，对于HER2+/HR+的晚期乳腺癌是一种新的治疗选择。因此，HER2+/HR+的晚期乳腺癌一线双靶联合化疗时，有效的化疗应持续至少6～8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。对于靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER-2靶向治疗联合内分泌治疗的维持治疗。该患者后续建议妥妥双靶联合OFS+芳香化酶抑制剂维持治疗，持续抗HER2治疗，控制肿瘤细胞的同时也兼顾了患者的生活质量，争取给患者带来最大获益。

责任编辑：Ervin

排版编辑：Casso

参考文献

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